Начальник тюрьмы Шоушенк совершает самоубийство, и после его смерти в закрытом крыле здания находят странного юношу. Никто не знает, кто это, а сам он называет только имя адвоката Генри Дивера, который вырос в Касл-Роке. Дивер возвращается в город, где когда-то трагически погиб его отец, и пытается распутать историю загадочного заключенного.
Главные герои первого сезона — террорист Теодор Казински по прозвищу Унабомбер, рассылавший по почте самодельные бомбы, и офицер ФБР Джим Фицджеральд, специалист по лингвистике, чьи передовые методы сбора данных помогли схватить преступника после двадцати лет бесплодных поисков. Второй сезон посвящён историям Ричарда Джуэлла и Эрика Рудольфа.
Сериал рассказывает о команде врачей, которые должны правильно поставить диагноз пациенту и спасти его. Возглавляет команду доктор Грегори Хаус, который ходит с тростью после того, как его мышечный инфаркт в правой ноге слишком поздно правильно диагностировали. Как врач Хаус просто гений, но сам не отличается проникновенностью в общении с больными и с удовольствием избегает их, если только есть возможность. Он сам всё время проводит в борьбе с собственной болью, а трость в его руке только подчеркивает его жесткую, ядовитую манеру общения. Порой его поведение можно назвать почти бесчеловечным, и при этом он прекрасный врач, обладающий нетипичным умом и безупречным инстинктом, что снискало ему глубокое уважение. Будучи инфекционистом, он ещё и замечательный диагност, который любит разгадывать медицинские загадки, чтобы спасти кому-то жизнь. Если бы все было по его воле, то Хаус лечил бы больных не выходя из своего кабинета.
Расти Сабич работает окружным прокурором в Чикаго. Несмотря на то, что у него есть жена, мужчина заводит тайный роман со своей коллегой, Каролин Полхемус. Его жизнь переворачивается с ног на голову, когда в прокуратуру поступает дело об ужасающем убийстве Каролин, и Расти поручают его расследование. Пытаясь сохранить в тайне специфику своих отношений с жертвой, чтобы спасти свой брак, Расти только усугубляет положение и вскоре становится главным подозреваемым в убийстве.
